Abnehmspritze und der CDMO-Peptid-Boom
CDMO - Dr. David Vonlanthen
GLP-1-Wirkstoffe – umgangssprachlich schlicht als Abnehmspritze bezeichnet – haben aus einer chemischen Nische einen der am schnellsten wachsenden Pharmamärkte gemacht. Kaum ein Hersteller verfügt über genügend interne Kapazität, um den Bedarf an diesen langen, komplexen Peptidsequenzen zu decken. Die Folge: Auftragsproduktion wandert verstärkt zu spezialisierten CDMOs, die genau eine Technologie beherrschen müssen – komplexe Upstream-Festphasensynthese, aufwendige Downstream-Aufreinigungsprozesse und Analytik, GMP/GLP-gesichert.
David Vonlanthen – Zu meiner Person und Solid-State-Synthese von Peptid- und Oligonulceotid-Therapeutics
Ich bin David Vonlanthen – mein Weg führte über Naturstoffchemie und Materialforschung, mit nahezu 3000 präparativen Synthesen als Fundament. Eine Station darin war die automatisierte Festphasensynthese von Oligonukleotiden (analog zur Peptid-Synthese) – heute als TIDES-Feld zwischen Small Molecules und Novel Modalities verortet, mit regulatorischen Spielregeln, mit denen ich mich heute befasse.
Für die Solid-State-Synthesen haben wir eigene Bausteine entwickelt, die allein bis zu 20 Synthesestufen umfassten. Sowohl SPPS als auch die Festphasen-Oligonukleotidsynthese (SPOS) folgen einem standardisierten Grundprotokoll – doch sobald sich das Molekül ändert, muss dieses Protokoll strategisch neu ausgerichtet werden. Jede Anpassung bedeutet einen eigenen Entwicklungsschritt, Zeit und Geld, die bei Standardbausteinen entfallen.
Ein Beispiel: In einem Projekt habe ich einen chemisch sehr stabilen sexi-phenyl-Fluoreszenzmarker designt und synthetisiert und in eine 16er-DNA-Sequenz eingebaut. Für diesen speziellen Baustein musste das Syntheseprotokoll vollständig überarbeitet werden – Löslichkeiten und Reaktionsbedingungen veränderten sich fundamental, sowohl bei den Edukten als auch bei der neu hergestellten Sequenz.
Sehr aufwendig ist jeweils die Aufreinigung – über Festphasenextraktion (SPE), RP-HPLC und Bestätigung mit hochauflösender Massenspektrometrie (HRMS). Da ich flüssig-chromatographische Methoden im wahrsten Sinne von der Peak auf gelernt hatte in meiner Phytochemie-Zeit (Pflanzenextrakte enthalten immer Hunderte von verschiedenen Stoffen), fungierte ich in der bioorganischen Solid-State-Synthesis Arbeitsgruppe so etwas wie Spezialist für chromatografische Trennprobleme. Für einen Phytochemiker sind Trennprobleme in der organischen Chemie eher trivial!
Bei Oligonukleotiden sind die Bausteine modifizierte Zuckerbausteine, bei Peptiden Aminosäurederivate – die Logik der Kettenverlängerung ist jedoch identisch. Wer mit chemisch modifizierten Nukleosidbausteinen gearbeitet hat, wie sie am Departement Chemie und Biochemie der Universität Bern unter Prof. Christian Leumann entwickelt wurden, kennt dieselbe Fragestellung, die heute die Peptid-CDMO-Welt beschäftigt: Wie verhält sich ein synthetisch anspruchsvoller Baustein über viele Kopplungszyklen hinweg, und wie lässt sich das Ergebnis mit belastbarer Qualitätskontrolle absichern?
Festphasensynthese als Produktionstechnologie
Der Zyklus: Kopplung, Entschützung, Waschen
Das Grundprinzip der Festphasensynthese (SPPS) ist denkbar einfach: Ein wachsendes Molekül bleibt an einem festen Träger gebunden, während in wiederholten Zyklen gekoppelt, entschützt und gewaschen wird. Seit der ursprünglichen Merrifield-Methode wurde dieses Prinzip kontinuierlich weiterentwickelt – automatisierte, mikrowellenunterstützte Verfahren haben die Synthesezeiten deutlich verkürzt, ohne die Grundlogik des Zyklus zu verändern [2]. Was diesen Zyklus zur echten Produktionstechnologie macht, ist nicht die einzelne Reaktion – es ist ihre Reproduzierbarkeit über hunderte oder tausende Wiederholungen hinweg, ohne dass sich Ausbeuteverluste unkontrolliert aufsummieren.
Zuckerbausteine und Aminosäuren – zwei Bauelemente, ein Prinzip
Bei Oligonukleotiden sind die Bausteine modifizierte Zuckerbausteine, bei Peptiden Aminosäurederivate – die Logik der Kettenverlängerung ist jedoch identisch. Wer mit chemisch modifizierten Nukleosidbausteinen gearbeitet hat, wie sie am Departement Chemie und Biochemie der Universität Bern unter Prof. Christian Leumann entwickelt wurden, kennt dieselbe Fragestellung, die heute die Peptid-CDMO-Welt beschäftigt: Wie verhält sich ein synthetisch anspruchsvoller Baustein über viele Kopplungszyklen hinweg, und wie lässt sich das Ergebnis mit belastbarer Qualitätskontrolle absichern?
Kettenlänge als Produktionsrisiko
Kopplungseffizienz: robust, aber nicht trivial
Moderne SPPS- und SPOS-Kopplung ist chemisch gut beherrschbar – Standardprotokolle liefern bei den meisten Sequenzen zuverlässige Umsätze. Wie weit sich dieser Zyklus beschleunigen lässt, zeigt eindrücklich die am MIT entwickelte automatisierte Fluss-Festphasensynthese: Amidbindungsbildung in Sekunden statt Minuten, mit einer Gesamtsynthesezeit von nur 40 Sekunden pro Aminosäurerest [6]. Eine Weiterentwicklung dieser Technologie erlaubte später sogar die direkte Herstellung von Peptidketten mit bis zu 164 Aminosäuren über 327 aufeinanderfolgende Reaktionsschritte, mit biophysikalischen Eigenschaften vergleichbar zu biologisch exprimierten Proteinen [7]. Kritisch wird es trotzdem dort, wo sich kleine Ineffizienzen pro Zyklus über lange Sequenzen kumulieren, oder wo hoher Reagenzien- und Lösungsmittelbedarf pro Kopplungsschritt Kosten und Abfallmenge in die Höhe treibt – ein Punkt, der zunehmend auch unter Gesichtspunkten der Prozesseffizienz und Nachhaltigkeit diskutiert wird [3]. Das ist kein Massstabsproblem im engeren Sinn, sondern ein Sequenzproblem – dieselbe Herausforderung, die bei mehrstufig aufgebauten, modifizierten Oligonukleotidbausteinen (in meinem Fall über 16 Syntheseschritte pro Baustein, resultierend in 18-mer-Sequenzen) unmittelbar auftritt.
Strategieentscheidung: Prozessdenken vor Synthesechemie-Reflex
Bei langen Peptidsequenzen ist die Wahl der Syntheseroute – linear oder in Teilstücken – keine reine Chemiefrage, sondern eine Prozessentscheidung mit direkten Kostenfolgen. Genau diese Art von Technologieanalyse vor Produktionsentscheid gehört zum Kern dessen, was ich unter Prozessmanagement in der Pharmaproduktion verstehe.
Die CDMO-Wertschöpfungskette im Überblick
Eine CDMO-Beauftragung folgt typischerweise einer festen Abfolge: Projektbewertung und Route-Scouting, Prozessentwicklung und -optimierung, parallele Analytikentwicklung, Pilotmassstab und Scale-up, GMP-Fertigung, und schliesslich regulatorische Unterstützung bis zur Freigabe. Genau diese Kette lässt sich an meiner eigenen Laufbahn ablesen – nur eben molekülübergreifend statt in einer einzigen Organisation gebündelt: Prozessentwicklung und Baustein-Synthese bei modifizierten Oligonukleotiden unter Rektor Leumann, Aufreinigungsentwicklung über mehrphasige HPLC/FPLC, und aktuell Analytik sowie Qualitätskontrolle an Peptid-APIs (Tetracosactid) in einem GMP-regulierten Spitalapotheken-Umfeld. Was bei einer CDMO typischerweise auf verschiedene Abteilungen verteilt ist – Prozesschemie, Analytik, Qualitätssicherung –, habe ich in unterschiedlichen Karrierestationen selbst durchlaufen.
Aufreinigung als eigentlicher Produktionsengpass
Wenn Synthese das Herzstück der Peptidherstellung ist, dann ist die Aufreinigung ihr Flaschenhals. Ein zentrales, gut dokumentiertes Problem dabei: Analytische HPLC-Methoden lassen sich nicht einfach eins zu eins auf präparative Systeme übertragen. Unterschiede in Säulengeometrie, Partikelgrösse und Systemparametern verändern das Retentionsverhalten so stark, dass aus der Analytik abgeleitete Elutionsbedingungen auf präparativen Anlagen oft nicht dieselbe Auflösung reproduzieren – mit der Folge zusätzlicher Optimierungsläufe, höherem Lösungsmittelverbrauch und Materialverlust [4]. Bei Oligonukleotiden ist diese Herausforderung noch zugespitzter: Anders als bei manchen Peptiden gibt es hier keine Ausweichroute über Kristallisation oder Fällung – Zielsequenz und Fehlsequenzen unterscheiden sich oft nur um einen einzigen Baustein, trennbar einzig über die Chromatographie. Genau dort hängt das Retentionsverhalten stark von Sequenzlänge, Ladungszustand und Wechselwirkung mit dem Säulenmaterial ab, was präzise Prozessmodelle für einen zuverlässigen Scale-up notwendig macht [5].
Genau dieses Trennproblem – sequenznahe Verunreinigungen von der Zielsequenz zu isolieren, ohne Ausweichmöglichkeit ausserhalb der Chromatographie – kenne ich aus eigener Praxis: Über 3000 Synthesen habe ich selbst angesetzt und die entstandenen Produkte anschliessend gereinigt, mehrphasig und semipräparativ, per HPLC wie per FPLC-Ionenaustausch. Methodentransfer zwischen Massstäben ist dabei dieselbe handwerkliche Sorgfalt, die heute bei Peptid-APIs im industriellen Kontext gefragt ist – nur dass ich sie an modifizierten Oligonukleotidsequenzen über Jahre eingeübt habe.
Der ökologische Preis der Schutzgruppen-Chemie
Ein in der Branche kursierender Schätzwert benennt das Ausmass deutlich: Rund 13 Tonnen Abfall pro Tonne produziertem Peptid – überwiegend Lösungsmittel aus Schutzgruppen-Abspaltung und überschüssigen Kopplungsreagenzien, deren Molekulargewicht oft grösser ist als das der eigentlichen Aminosäure selbst. Allein daraus liesse sich – ohne Energieverbrauch, Kühlung oder Lieferkette mitzuzählen – ein CO₂-Fussabdruck in der Grössenordnung von mehreren hundert Gramm bis über einem Kilogramm CO₂ pro Gramm Wirkstoff überschlagen. Dass dieses Lösungsmittel im industriellen Massstab kaum rezykliert wird, überrascht wenig: DMF und NMP sind hygroskopisch, und pharmazeutische Reinheitsanforderungen machen eine Wiederaufbereitung technisch aufwendig – Lösungsmittelrecycling gilt in der SPPS-Fachliteratur explizit als eines der wichtigsten ungelösten Probleme, nicht als gelebte Praxis. Wer mit modifizierten Oligonukleotidbausteinen gearbeitet hat, kennt diesen Kompromiss aus erster Hand: Jede zusätzliche Reinheitsstufe hat ihren Preis, chemisch wie ökologisch.
Analytik schliesst die Produktionskette
Synthese und Aufreinigung liefern nur die halbe Wertschöpfung – ohne belastbare Freigabeanalytik bleibt jede Charge unvollständig. Identität, Reinheit und Stabilität sind in einem GMP-regulierten Umfeld wie der Spitalapotheke keine nachgelagerte Kontrolle, sondern integraler Teil der Produktionslogik. Aktuell bearbeite ich in der Spitalpharmazie am Luzerner Kantonsspital Peptid-Analytik an Tetracosactid – ein konkretes, laufendes Beispiel dafür, wie sich Synthesewissen und regulatorische Qualitätskontrolle in der Praxis verbinden, nicht nur auf dem Papier.
Fazit: Eine Plattformtechnologie, zwei Molekülklassen
Peptide und Oligonukleotide unterscheiden sich chemisch – ihre Syntheselogik ist sich jedoch verblüffend ähnlich: zyklische Festphasensynthese, kumulative Kopplungseffizienz, Aufreinigung als Engpass, Analytik und Massenspektrometrische Identifizierung.
→ Mehr zu meinem Prozessverständnis in meiner Arbeit: Herstellung und Produktion von Arzneimittel
→ Zur Methodik hinter Innovation und Prozessoptimierung: Arbeitsmethodik in Innovation
→ Zu Qualitätskontrolle in regulierten Umgebungen (GMP kleine Mengen)
→ Entwicklung von Skalierbaren Industriegütern: ARPA-E Energieforschung
→ Zu ausgewählten Patenten und Publikationen (IP): Publikationen
→ Zu Prozessoptimierung Skalierung im Upstream-Prozess: Prozessoptimierung DNA-Synthese | Therapeutische Oligonukleotide
→ Mehr zu Peptidsynthese und CDMO in der Schweiz: Peptide CDMO
Referenzen
[1] Feng, W.; Karmakar, S.; Zhou, M. Quality Considerations in Solid Phase Peptide Synthesis: A Case Study with Liraglutide. FDA Science Forum, U.S. Food and Drug Administration / CDER, 2021. https://www.fda.gov/science-research/fda-science-forum/quality-considerations-solid-phase-peptide-synthesis-case-study-liraglutide
[2] Automated solid-phase peptide synthesis to obtain therapeutic peptides. Beilstein Journal of Organic Chemistry 2014, 10, 1197–1212. https://www.beilstein-journals.org/bjoc/articles/10/118
[3] Recent Advances in the Solid- and Solution-Phase Synthesis of Peptides and Proteins Using Microflow Technology. Organic Process Research & Development, ACS Publications, 2022. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.2c00074
[4] Improvement of Analysis and Transferability in Peptide Purification: From HPLC to FPLC and Back Again. PMC/NCBI. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12890753/
[5] Oligonucleotide Purification by Ion Exchange Chromatography: A Step-by-Step Guide to Process Understanding, Modeling, and Simulation. Organic Process Research & Development, ACS Publications, 2024. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.4c00013
[6] Mijalis, A. J.; Thomas, D. A.; Simon, M. D.; Adamo, A.; Beaumont, R.; Jensen, K. F.; Pentelute, B. L. A fully automated flow-based approach for accelerated peptide synthesis. Nature Chemical Biology 2017, 13, 464–466. https://doi.org/10.1038/nchembio.2318
[7] Hartrampf, N.; Saebi, A.; Poskus, M.; Gates, Z. P.; Callahan, A. J.; et al.; Pentelute, B. L. Synthesis of proteins by automated flow chemistry. Science 2020, 368 (6494), 980–987. https://doi.org/10.1126/science.abb2491
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Hier zeige ich ausgewählte multidisziplinäre Projekte aus F & E, Innovation, Technologie und Qualitätswesen – von der Entwicklung bis zur praktischen Umsetzung und mit Wirkung in Wissenschaft und Industriepraxis.